Amerikai kutatások

Karikó Katalin kutató-biológus és családja első amerikai fényképén

                                                                                                                

Karikó Katalin 1985-ben családjával az USA-ba költözött, a feketepiacon váltott dollárjaikat egy mackóba varrva tudták az országból kicsempészni, a csak oda szóló repülőjegyek megvételéhez mindenüket el kellett, hogy adják. Teljesen új életet kellett kezdeniük. Spanyolországban, Franciaországban és Angliában ösztöndíj lehetőség várta, de az amerikai munkaszerződés volt a legígéretesebb. Családja mindenben támogatta a kutatónőt, aki idejének nagy részét a laboratóriumban töltötte megszállott kutatással, vagy éppen a szakirodalom áttekintésével volt elfoglalva. Munkáját a Temple University Biokémia Tanszékén, Philadelphiában folytatta, Robert Suhadolnik laboratóriumában, aki a módosított nukleozidok szakértője volt. A szegedi kutatások folytatásaként a nukleozidok módosításával próbáltak antivirális szintetikus oligonukleotidokat tervezni és sejtbe juttatni. Egyes fejlesztéseik a klinikai tesztek fázisába is eljutottak, azonban a sejtbe juttatás technikája ekkor még nem volt megfelelő. Ezután rövid ideig a Wasthingtontól észak-keletre fekvő Bethesda-i (MD) kutatóállomáson dolgozott. Itt ismerte meg az interferonokat, és mélyedt el igazán a molekuláris biológiában. Ez a munka komoly ingázással járt Bethesda és Philadelphia között.

Karikó Katalin a Pennsylvania Egyetem kutatólaboratóriumában

                                                                                                               

Mindenesetre az ekkor szerzett tapasztalatokkal felvértezve 1989-től a University of Pennsylvania berkeiben folytatta munkáját (School of Medicine, Department of Medicine, Cardiovascular Division). Ekkor határozta el, hogy az mRNS-t szeretné alkalmassá tenni terápiás célokra. Mivel az mRNS instabil molekula, és ekkoriban a sejtbe juttatásának és szintézisének is épp hogy csak megoldott a problémája, ennek még nem sokan adtak esélyt. Olyannyira nem, hogy bár egymás után írta a pályázatokat, mindig elutasították. 1995-ben le is fokozták, nem tudta megszerezni a teljes professzori állást. Minden nehézség ellenére kitartott választott témája mellett, bár elgondolkodott néha azon, hogy témát kelllene változtatnia. Itt a kardiológiai részlegen kutatásának fő témája az urokináz receptor sejtekbe vitele volt, szintetikus mRNS és lipofektin, mint beviteli mód segítségével. A módszer sejttenyészeteken sikeresnek bizonyult, a kész, funkcionális fehérjén a posztranszlácis módosítások is jelen voltak, ez az eredmény bizakodással töltötte el.

Karikó Katalin kutató-biológus Drew Weissman társaságában

Karikó Katalin kutatólaboratóriuma a Pennsylvániai Egyetemen

Amikor 1998-tól az idegsebészeten folytatta munkáját Drew Weissman, immunológussal (University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Department of Neurosurgery, Weissman Lab), a kutatás célpontja a HIV vírus elleni vakcinafejlesztés lett. Weissmann először DNS-el próbálkozott, de áttért az mRNS-re Karikó tanácsára. Ekkor még nem tudhatták, hogy együttműködésük milyen hosszútávú és gyümölcsöző lesz. A korábbiaktól eltérően itt immunsejteken végezték vizsgálataikat (humán dendritikus sejtek), így hamarosan felfedezték, hogy a bejuttatott szintetikus mRNS sajnos immunválaszt indukál (2000).

Másokat ez az eredmény talán végleg eltántorított volna a folytatástól, de Karikó Katalin újult erővel próbált megoldást találni. Ez után a kutatás arra fókuszált, hogy mi okozza a fenti jelenséget, illetve hogyan lehet elkerülni a nemkívánatos immunválaszt. A kutatásának fő célpontjai az mRNS terápiás lehetőségeinek kutatása, illetve a szintetikus mRNS-ek és az immunrendszer kölcsönhatásai, később az RNS kötő immun receptorok (egyes Toll-like receptorok) szerepének vizsgálata lettek.

Karikó Katalin későbbi munkatársával Uğur Şahinnal

Karikó Katalin a mainz-i BioNTech biotechnológiai társaság alelnöke

Különféle természtes RNS izolátumok hatását vizsgálták az immunsejteken. Váratlanul kiderült, hogy a legkevésbé immunogén a transzfer RNS (tRNS) molekula. Ennek okát abban vélték felfedezni, hogy ez utóbbi nagyon sok módosított nukleozidot tartalmaz. Ismert volt, hogy több mint 100 féle módosítás lehetséges, de ekkor még az ezeket létrehozó enzimeket nem ismerték, és a szintézishez is csak kevés féle módosított nukleozid volt elérhető. A természetben nem előforduló módosított nukleozidokat, más kutatók korábbi negatív tapasztalataira alapozva nem használtak. A piacon akkor elérhető 10 féle molekulából 5-öt tudtak csak beépíteni a szintetikus mRNS molekulába. Szerencsére kiderült, hogy az uridin bázis 4 féle módosítása lehetővé teszi, hogy a molekula ne legyen immunogén (2005). 2008-ban az is ismertté vált, hogy a 4 féle módosított uridin közül a pszeudouridin beépítése az mRNS molekulába nagy mennyiségű fehérje termelődését eredményezi. Ezek a felfedezések igazi áttörésnek bizonyultak. 2006-tól már sikeresen pályáztak az amerikai Nemzeti Egyészségügyi Intézetnél (National Institute of Health, NIH) is. Bár egy ideig csak kevesen figyeltek fel eredményeikre, már 2008-ban illetve 2010-ben megalakult két, erre a technológiára alapozott cég, a BioNTech és a Moderna. Karikó és Weissmann is alapított egy céget 2005-ben RNARx néven, de a szabadalmi jogokat nem tudták megszerezni maguknak. Ezek a Pennsylvaniai Egyetem tulajdonába kerültek, majd a CellScript LLC-n keresztül a Moderna és a BioNTech is megvásárolta azokat. 2011-ben csatlakozott Karikó Katalin kutatócsoportjához Pardi Norbert, aki ugyancsak Szegeden végzett biológusként. 2012-re in vivo állatkísérletben is sikerült igazolni, hogy az eljárás nem vált ki immunválaszt, és funkcionális fehérje termelődik a hatására. 2013-ban pedig a BioNTech, Európa legnagyobb magántulajdonú biotechnológiai cége, felkínálta Karikó Katalin számára a vezető alelnöki széket. A céghez kollégájával, Hiromi Muramatsuval csatlakoztak, akivel korábban sokat dolgoztak együtt a laboratóriumban. Szerettek volna olyan céggel együttműködni, amely klinikai programmal rendelkezik, és már készített mRNS-t terápiás célra. A cég módosított mRNS programját ők indították be. Mivel már nem kellett az egyetemen maradnia Pardi Norbert vette át Karikótól a philadelphiai labor vezetését.

Karikó Katalin Pardi Norberttel a Pennsylvaniai Egyetem laboratóriumában

2017-re Pardi Norberttel közösen létrehozták az első olyan vakcinát, amely módosított mRNS-t tartalmaz lipidburokban. Ez a Zika vírus ellen készült. A COVID-19 világjárvány 2020-ban pedig a BioNTech és a Pfizer közös vakcina fejlesztése kapcsán világhírnevet hozott a Professzor asszonynak.